丁苯酞软胶囊（恩必普®）说明书

提示：本品为处方药，请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

【药品名称】

通用名称：丁苯酞软胶囊

商品名称：恩必普

英文名称：Butylphthalide Soft Capsules

汉语拼音：Dingbentai Ruanjiaonang

【成份】

主要成份：丁苯酞，化学名：消旋-3-正丁基苯酞（简称NBP） 辅料：植物油、明胶、甘油、纯化水等。

【性状】

本品为软胶囊，内容物为淡黄色或黄色油状液体。

【适应症】

用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中。

【规格】

0.1g/粒 包装：0.1g×24粒、0.1g×36粒、0.1g×60粒、0.1g×180粒

【用法用量】

空腹（餐前）口服。 一次2粒（0.2g），一日3次；十天为一疗程，或遵医嘱。

餐后服用会明显降低药物吸收，必须餐前服用。

【不良反应】

1. 肝功能异常：转氨酶（ALT/AST）轻度升高，多数为一过性，停药后可恢复；用药期间需要监测肝功能。
2. 神经系统：头晕、头痛、嗜睡。
3. 胃肠道：恶心、腹部不适。
4. 其他：皮疹、胸闷、心悸等，多为轻中度。

【禁忌】

1. 对丁苯酞或本品任一成分过敏者禁用。
2. 有严重出血倾向者禁用。

【注意事项】

1. 餐前空腹服用，餐后吸收下降。
2. 肝肾功能损伤患者慎用，用药全程监测转氨酶。
3. 本品未在脑出血患者中开展临床试验，脑出血不推荐使用。
4. 有精神症状患者慎用。
5. 仅用于急性缺血性卒中，不能替代抗血小板、他汀、降压等卒中基础治疗。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

尚无孕妇、哺乳期妇女研究数据，不推荐使用。

【儿童用药】

18岁以下有效性、安全性未确立，不推荐。

【老年用药】

老年患者无需调整剂量，但需要监测肝功能。

【药物相互作用】

尚未开展正式药物相互作用试验；临床可联合阿司匹林、氯吡格雷、他汀等卒中常用药物，联用期间仍监测肝功能与出血风险。

【药物过量】

尚无过量报道。

【临床试验】

Ⅱ期临床试验采用随机、双盲、安慰剂对照方法，选择首次发病、发病72小时内的急性中度神经功能缺损(神经功能缺失评分16～30分)的颈内动脉系统脑梗死患者，以复方丹参注射液作为基础用药辅助治疗14天，受试者服用丁苯酞软胶囊(或空白软胶囊)每次200mg，每日4次，连续20天，治疗期间禁用其他治疗急性脑梗塞药物，共完成有效病例190例，其中丁苯酞组91例，对照组99例，丁苯酞组总有效率(神经功能缺失评分减少≥46%)为70.3%，对照组总有效率为40.4%；两组受试者在神经功能评分和生活能力评分方面均有统计学差异(P＜0.005)。进一步分析发现，与治疗前比较，丁苯酞组受试者治疗后第11天、第21天的神经功能和生活能力评分改善，组内比较均有统计学意义(P＜0.005)。 Ⅲ期临床试验 Ⅲ期临床试验为多中心开放试验，受试者的选择和治疗方法同Ⅱ期临床研究。丁苯酞组共完成有效病例282例，总有效率为63.9%，与治疗前相比，受试者治疗后第11天、第21天的神经功能和生活能力改善，组内比较均有统计学意义(P＜0.005)。 Ⅳ期临床研究: (1)多中心随机对照开放试验，受试者为急性轻、中度脑卒中患者，随机分为两组，给药方法为200mg/次，2次/日和3次/日，两组分别收集到有效病例305例和1147例，2次／日、3次/日用药组有效率分别为78.4%、78.2%。两组受试者治疗后第11天、第21天的神经功能(NIHSS评分)和生活能力评分(Barthel Index，BI)明显优于治疗前(P＜0.001)，而且3次/日组生活能力评分优于2次/日组(P＜0.05)，但与治疗前评分差值变化的比较两组差异不明显。未在同一试验中与每次200mg，一日4次的方案进行疗效的比较。 (2)多中心开放试验，丁苯酞软胶囊分别与降纤类药(降纤酶)、抗凝类药(低分子肝素)、抗血小板聚集类药(阿司匹林)合并使用时，未见新的不良反应。

【药理毒理】

本品为消旋-3-丁基苯酞，结构与天然的-3-正丁基苯酞相同，本品通过提高脑血管内皮NO和PGl2的水平，降低细胞内钙离子浓度，抑制谷氨酸释放，减少花生四烯酸生成，清除氧自由基，提高抗氧化酶活性等，作用于脑缺血的多个病理环节。动物药效学研究表明：本品具有较强的康脑缺血作用，明显改善脑缺血区的微循环和血流量，增加缺血区毛细血管数量；减轻脑水肿。缩小大鼠脑梗死体积；改善脑能量代谢，减少神经细胞身亡，抑制血栓形成等。临川研究表明，本品对脑血栓性脑血管病有明显的治疗作用，可促进换着受损的神经功能恢复。

毒性研究：

重复给药毒性研究：大鼠经口给药120mg/kg、250mg/kg、500mg/kg，连续6个月，血糖、胆固醇（高、中剂量组）高于对照组，停药后恢复正常，犬灌胃给药6个月，计量分别为80、500mg/kg/天，高剂量动物体重增加缓慢，肝脏增大，血清碱性磷酸酶活性明显增加，肝组织切片明显部分细胞呈泡样肿大，血液碱性磷酸酶活性增加，停药后恢复正常，小剂量组动物仅出现唾液分泌增加。遗传毒性：Ames试验，中国仓鼠肺细胞（CHL）染色体畸变试验及小鼠微核试验结果均为阳性。

生殖毒性：一般生殖毒性实验中，雌、雄动物经口给药（雌性动物为交配前给药二周，受孕后继续给药15天，雄性动物连续给药8周）80mg/kg、200mg/kg和500mg/kg，结果为亲代动物生育力无明显影响，未见明显胚胎毒性和致畸作用。仅高剂量组动物摄水量明显增加，给药后几天出现流涎、趴伏症状。围产期生殖毒性试验中，经口给药80mg/kg、200mg/kg、和500mg/kg，结果高剂量组动物出现妊娠期延长趋势，其中一只孕鼠难产（剥检为死胎），少数动物无乳汁分泌，并出现存鼠（4日龄）存活率下降，存鼠（4日至3周龄）体重明显下降；高剂量组F1代大鼠斜板试验和悬垂试验分数降低（反应协调平衡能力），F2代存鼠骨骼发育有一定延迟：中、低剂量组未见异常。

【药代动力学】

1、人体药代动力学

中国健康男性受试者单次口服不同剂量丁苯酞软胶囊的I期药代动力学研究:口服l00mg，200mg和400mg丁苯酞软胶囊后，丁苯酞血浆平均达峰时间分别为0.88，1.25和1.25小时；平均峰浓度分别为78.7土115.8，204.7土149.0，和726.6土578.7ng/ml；平均消除半衰期分别为12.46土2.50，11.84土4.09，7.52土1.32小时；平均AUC0-t分别为93.2士114.0，323.8士201.0，1314.2士965.7ng•hr/ml。

餐后给予200mg丁苯酞，达峰时间从约1小时推迟至约4小时；达峰浓度从204.7ng/ml降至67.0ng/ml；平均AUC0-t和AUC0-∞分别从323.8ng•hr/ml和460.5ng•hr/ml减少到136.8ng•hr/ml和193.6ng•hr/ml。空腹和餐后给予200mg丁苯酞在Tmax、Cmax、AUC0-∞均有统计学显著差异(P＜0.05),说明食物影响丁苯酞的吸收。

中国健康男性受试者多次口服丁苯酞软胶囊的I期药代动力学研究:每天口服四次丁苯酞软胶囊，每次200mg，共服药13次，结果显示:在第1天和第5天第一次口服200mg丁苯酞软胶囊后，丁苯酞的血浆平均达峰时间分别为1.25士1.07和0.88ml士0.75小时，平均消除半衰期分别为8.47士1.81和16.42士8.03小时；平均峰浓度分别为273.5士278.4和209.7士192.1ng/ml；平均AUC0-∞分别为429.8士376.9和628.9士410.0ng•hr/ml。在连续给药共13次后，平均观察积累比为0.98士0.52，平均稳态积累比为1.18士0.83，这表明在达到预期的稳态浓度时丁苯酞只有轻微蓄积。

实验结果显示人体药代动力学参数个体间有明显差异。

2、动物药代动力学

分布及代谢:大鼠口服丁苯酞240mg/kg1小时后，消化道内容物中丁苯酞含量为25.44mg，约相当给药量的42%，5小时后内容物中丁苯酞含量降至4.88mg，约相当给药量的8.1%，说明丁苯酞在胃肠道的吸收较快。在测定的各脏器中，胃、脂肪、肠、脑等组织中丁苯酞的含量较高。

丁苯酞在动物体内的两个主要代谢产物分别为侧链羟基化代谢产物（I）和内酯环开环后的氧化代谢物（II）（其化学结构如下图），

排泄:丁苯酞约70%以代谢产物形式排出。大鼠口服3H-丁苯酞后24小时从尿中排出放射活性为剂量的55.2%，其中原型药占2.7%；自粪中排出的放射活性为剂量的18.5%，其中原型药占0.9%；24小时自粪、尿排泄的总放射性为口服剂最的73.7%,给药48小时后，从胆汁中累积排出量仅为所给剂量的0.022%。

【贮藏】

密封，在阴凉处（不超过20℃）保存。

【包装】

聚酯塑料瓶，24粒/瓶，36粒/瓶；铝塑包装，60粒/盒，,180粒/盒。

【批准文号】

国药准字H20050299

【上市许可持有人】

石药集团恩必普药业有限公司

【生产企业】

企业名称：石药集团恩必普药业有限公司

生产地址：石家庄经济技术开发区扬子路88号

 

丁苯酞软胶囊（恩必普）临床疗效

一句话概括：国内自主研发一类新药，用于轻、中度急性缺血性脑卒中，发病 72 小时内启动使用获益最好；作用是挽救缺血半暗带、改善脑侧支循环，保护受损脑细胞，不能溶解血栓、打通闭塞血管 **。

核心作用机制

丁苯酞（NBP）多靶点保护缺血脑组织：

1. 改善梗死周边缺血区域微循环，促进侧支血管新生，增加缺血脑组织供血；
2. 保护线粒体，减轻氧化应激损伤，抑制神经细胞凋亡；
3. 减轻缺血性脑水肿，缩小梗死灶；轻度抑制血小板聚集、抗炎。

关键临床试验疗效数据

1. 国内 III 期注册研究 轻中度急性缺血性卒中患者，发病 72h 内给药，20 天疗程。

• 神经功能改善总有效率60%~64%，显著高于安慰剂对照组；
• 可降低患者神经残疾程度，提升日常生活自理能力（Barthel 指数）。

2. BAST 研究（JAMA 子刊） 急性脑梗接受静脉溶栓 / 血管内取栓的患者，联用丁苯酞，90 天功能独立（mRS 0~2 分）比例更高，不增加颅内出血风险，适合再灌注治疗后的辅助神经保护。
3. 指南地位：《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》推荐，作为急性缺血性卒中的辅助治疗药物。

 拓展应用（说明书外，有临床证据）

• 慢性脑低灌注（大动脉狭窄）：长期使用可改善远端脑血流量，减少反复缺血发作；
• 非痴呆型血管性认知障碍：辅助改善记忆力、执行功能，《血管性认知障碍诊治指南》推荐。

 疗效局限性（重点）

1. 适用人群窄：仅轻、中度急性缺血性卒中，重度脑梗死疗效有限；脑出血禁用；超过发病 72 小时后启动，获益明显下降。
2. 属于辅助用药，不可替代基础治疗 不能替代阿司匹林 / 氯吡格雷抗血小板、他汀调脂、降压降糖等卒中二级预防方案，必须联合基础治疗。
3. 对已经完全坏死的脑组织无效，只能挽救周边还没有坏死的缺血半暗带，无法消除已经形成的脑梗后遗症。
4. 标准疗程20 天，医保报销上限也是 20 天；超疗程长期使用缺乏高质量 RCT 证据。

 疗效相关安全性要点

• 最常见不良反应：转氨酶升高，用药期间需要监测肝功能；
• 服用方式：空腹餐前口服，餐后吸收大幅下降，直接影响药效。